圍產(chǎn)期干細胞大揭秘，到底有啥不同
2020-03-16
如今，每一位準爸準媽都可能會接觸到一個詞：干細胞。干細胞在人的一生中發(fā)揮著重要作用，是過去幾十年里科學研究的熱點之一。而伴隨著寶寶的出生，還給我們帶來了一種全新的資源：新生兒干細胞。
1988年，世界上第一例臍帶血移植手術(shù)在法國巴黎的完成，這一事件催生了全球的新生兒干細胞庫。
1992年，世界上第一個臍血庫在紐約成立；2008年，臺灣生寶生物第一個推出了臍帶儲存服務；2011年，LifebankUSA成了第一個提供胎盤儲存的干細胞庫。
面對不同來源的干細胞時，很多準爸準媽一頭霧水，不知道它們有什么區(qū)別和關(guān)聯(lián)。今天，我們就來盤點一下新生兒干細胞的寶庫。
概要:
圍產(chǎn)期臍帶血、臍帶和胎盤中的干細胞資源先后被發(fā)現(xiàn)、研究及應用。
圍產(chǎn)期臍帶、胎盤來源的間充質(zhì)干細胞是干細胞應用的優(yōu)質(zhì)種子細胞，獲取細胞數(shù)量較多，可多次使用，應用前景廣闊。兩者的差異主要在旁分泌功能，潛在應用領(lǐng)域可能存在差異。
由于造血干細胞研究成熟，臍帶血長期以來被用于血液疾病、免疫疾病的治療。而隨著再生醫(yī)學、免疫治療技術(shù)的發(fā)展，臍帶血中的其他干細胞和免疫細胞也倍受關(guān)注。
臍 帶
1968年，德國科學家Friedenstein發(fā)現(xiàn)了間充質(zhì)干細胞(MSCs)；1991年，北愛爾蘭科學家從臍帶中培養(yǎng)出MSCs。
由于取材方便、無道德倫理爭議、增殖能力強、免疫調(diào)節(jié)作用大、分泌生長因子總量高、便于擴增和傳代等優(yōu)勢，臍帶MSCs成了臨床研究和應用的理想干細胞來源。
截止2019-3-19，ClinicalTrials.gov數(shù)據(jù)庫中有175項臍帶MSCs相關(guān)臨床研究。
此前一篇文獻，MSCs臨床試驗分來源顯示（臍血從原臍帶數(shù)據(jù)中分離）
不同來源MSCs臨床試驗趨勢（臍帶含臍血數(shù)據(jù)）
據(jù)統(tǒng)計，2004 - 2018年間，臍帶MSCs相關(guān)研究數(shù)量少于骨髓來源，多于脂肪、臍血、胎盤及其他來源。
從趨勢來看，骨髓和脂肪相關(guān)研究在2016-2018出現(xiàn)下降，而臍帶相關(guān)研究持續(xù)增長。
從國家來看，中國無疑是研究臍帶MSCs最多的國家，在ClinicalTrials.gov上有124項臨床試驗，遠遠超過第二名韓國的24項，第三名美國的15項。
截止目前，在中國臨床試驗中心注冊的干細胞臨床試驗共計378項，其中臍帶MSCs臨床試驗62項，適應癥包括糖尿病、膝關(guān)節(jié)炎、肝硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、卵巢功能障礙、子宮內(nèi)膜修復、腦癱、脊髓損傷、帕金森病、多發(fā)性硬化等。
臍帶MSCs的新藥研發(fā)同樣方興未艾，目前國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心受理的臍帶間充質(zhì)干細胞新藥申請已有11項。
胎 盤
胎盤是胎兒與母體之間物質(zhì)交換的重要器官，構(gòu)造上可分為兩部分，胎兒部分包括羊膜、絨毛板及絨毛組織，母體部分為蛻膜。
研究發(fā)現(xiàn)，胎兒和母體來源的MSCs具有相似的表型和多譜系分化潛能，但分離效率差異明顯，每克組織中可分離提取的MSCs：臍帶>羊膜>絨毛膜>蛻膜；細胞生長速率也有差異，從快到慢是：臍帶>羊膜>絨毛膜>蛻膜。
似乎是位置越接近新生兒的組織，其MSCs含量及增殖能力越高。此外，不同來源MSCs在旁分泌因子表達上有很大差異，提示可能存在適應癥的不同。
截止2020-1-14，有35項胎盤干細胞臨床試驗在ClinicalTrials.gov上登記。
從細胞來源來看，66%(23項)為間充質(zhì)干細胞；20%(7項)為蛻膜基質(zhì)細胞；11%(4項)登記為胎盤來源干細胞，其中2項是聯(lián)合臍帶血造血干細胞應用。
羊膜是胎盤干細胞研究的主力，但明確為羊膜來源的臨床試驗數(shù)量只有1例，77%(27項)臨床試驗未指明干細胞具體來源。
已完成的13項臨床試驗中，兩家公司貢獻了其中8項。
Pluristem公司的PLX-PAD完成了周圍動脈疾病的2項1期臨床試驗和1項2期臨床試驗，1項全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的1/2期臨床試驗。Celularity公司的PDA001和PDA002，分別完成了克羅恩病和糖尿病并發(fā)癥的1期和2期臨床試驗。從適應癥上看，血管疾病、糖尿病及并發(fā)癥、炎癥和移植物抗宿主?。℅vHD）相關(guān)臨床試驗開展較多。
除此之外，科學家還開展了大量臨床前研究，已證實胎盤干細胞在組織纖維化、神經(jīng)系統(tǒng)病變、自身免疫性疾病、消化系統(tǒng)疾病、心血管系統(tǒng)疾病等領(lǐng)域有廣闊的應用前景。
臍 帶 血
截止目前，臍帶血仍是世界上應用最廣泛的新生兒干細胞，已用于80多種疾病的治療，全球應用超過50,000份。臍帶血在ClinicalTrials.gov注冊的相關(guān)臨床試驗約350項。
盡管總有核細胞數(shù)比骨髓少10-100單位，但臍帶血具有高增殖潛能的造血干細胞概率大約是骨髓的8倍。相比其他來源的造血干細胞，臍帶血具備以下優(yōu)勢：
? 復發(fā)率低
? GvHD嚴重程度輕
? HLA匹配要求可下調(diào)1-2個位點
? 巨細胞病毒和EB病毒傳播風險較低
? 低溫貯藏時單位時間溫度下降可以更快
同時，臍帶血移植也被廣泛用于良性疾?。杭s37%的原發(fā)性免疫缺陷、血紅蛋白病、骨髓衰竭綜合征、組織細胞疾病或先天性代謝缺陷的患者采用臍血移植方案。
除了造血干細胞，臍帶血中還含有其他具有多向分化能力的干細胞。
在ClinicalTrials.gov數(shù)據(jù)庫中，有31項臍帶血間充質(zhì)干細胞相關(guān)臨床研究，適應癥包括GvHD、骨關(guān)節(jié)炎、支氣管肺發(fā)育不良、阿爾茨海默病、自閉癥、腦癱等。例如，已完成的腦癱或自閉癥研究目前看來安全可行，在接受足夠劑量細胞的患者身上得到的初步結(jié)果令人鼓舞。
此外，約1/3的臍帶血CD34+細胞缺乏造血性CD45抗原，在特定的培養(yǎng)條件下，能夠產(chǎn)生具有內(nèi)皮特征和血管生成特性的克隆祖細胞，即內(nèi)皮細胞集落形成細胞(ECFCs)。相對成體細胞，臍帶血來源的ECFCs繁殖潛能更高，可作為細胞治療產(chǎn)品用于血管再生，目前已在進行臨床前研究。
值得注意的是，有報道稱臍帶血中存在一種原始干細胞群——極小胚胎樣干細胞(VSELs)。這些細胞具有從HSCs到心肌細胞的多種細胞特性，是未來臍血在再生醫(yī)學中進一步應用的生物學基礎(chǔ)。
聯(lián) 用
臍帶和胎盤來源的MSCs與臍帶血聯(lián)合應用的好處主要來自以下三個方面：
1、臍帶血擴增
將臍帶血細胞與MSCs共培養(yǎng)是一種很有前景的方案，可以模擬造血龕內(nèi)的生理微環(huán)境。因此，臍帶和胎盤來源的干細胞可用于支持臍帶血造血干細胞的體外擴增。
2、免疫調(diào)節(jié)
GvHD是導致移植病人死亡的主要原因之一。MSCs由于具備免疫調(diào)節(jié)特性，已被廣泛用于治療嚴重GvHD的研究，結(jié)果顯示良好。
同樣地，儲存在干細胞庫里的胎盤或臍帶MSCs也可加速淋巴細胞的恢復，防止單倍體相合或HLA不匹配的供者在造血干細胞移植手術(shù)中失敗。
3、再生醫(yī)學
當臍血ECFCs與MSCs聯(lián)合移植時，ECFCs和MSC之間表現(xiàn)出緊密的相互作用，ECFCs通過旁分泌生長因子和血小板衍生生長因子信號，傳導調(diào)節(jié)MSC的凋亡和干細胞相關(guān)特性。
同樣，體外共培養(yǎng)ECFCs和MSCs，通過NOTCH信號通路調(diào)節(jié)ECFCs的自我更新潛能和血管生成能力，從而增加ECFCs在體內(nèi)的移植和血管生成潛能。這兩種不同類型細胞之間的相互協(xié)同作用可以被最大限度地用于再生醫(yī)學。
小 結(jié)
綜上，臍帶血和胎盤、臍帶來源的干細胞各有優(yōu)勢，并且存在互補。胎盤、臍帶來源的MSCs是干細胞治療的優(yōu)質(zhì)種子細胞，開展的研究領(lǐng)域廣泛，應用前景廣闊。
由于提取技術(shù)的不同，獲取的MSCs細胞數(shù)量較多，可多次使用。而MSCs之間的差異，主要是旁分泌功能的不同，導致潛在應用領(lǐng)域的不同。臍帶血所含的細胞種類豐富，MSCs、ECFCs和VSELs等干細胞是其用于再生醫(yī)學的基礎(chǔ)；NK細胞、調(diào)節(jié)性T細胞等免疫細胞，是其未來在免疫治療領(lǐng)域大顯身手的基礎(chǔ)；而造血干細胞是其能重建造血及免疫功能的基礎(chǔ)。
總的來說，由于造血干細胞的存在，具備現(xiàn)實的治療價值以及在再生醫(yī)學及免疫治療中的應用前景，臍帶血仍是當前最具存儲價值的新生兒干細胞。而臍帶、胎盤來源MSCs和臍帶血干細胞在作用上的互補關(guān)系、聯(lián)合應用的前景，使同時保存多種新生兒干細胞成為一個選項。
