重大突破！首款肺干細(xì)胞原創(chuàng)新藥獲批臨床試驗(yàn)

2020-08-11

“播”下新生的“種子”，損傷的肺部就能再生、修復(fù)，早、中期特發(fā)性肺纖維化有了全新的治療方案。

由國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃干細(xì)胞專項(xiàng)首席科學(xué)家、同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院左為教授團(tuán)隊(duì)主導(dǎo)研發(fā)的“REGEND001細(xì)胞自體回輸制劑”日前獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)，這意味著這款原創(chuàng)新藥（First-in-class）的研發(fā)正在提速，它也將成為全世界第一個(gè)獲批進(jìn)入臨床的肺干細(xì)胞產(chǎn)品。

人體的種子細(xì)胞 

干細(xì)胞因具有很強(qiáng)的自我更新和分化能力，被認(rèn)為有潛力用于上百種疾病的治療。但是這些“種子”如何保持穩(wěn)定、安全，又以何種方式再次融入人體發(fā)揮治療效用，這些問題使得干細(xì)胞治療研究在近20年一直處于生命科學(xué)領(lǐng)域的焦點(diǎn)。大約7年前，在美國(guó)諾獎(jiǎng)得主實(shí)驗(yàn)室從事美國(guó)博士后研究的左為意識(shí)到，相比干細(xì)胞的生物學(xué)基礎(chǔ)發(fā)展，聚焦疾病的應(yīng)用型研究更為迫切，于是他請(qǐng)辭奔赴新加坡干細(xì)胞專家弗蘭克麥基翁（Frank McKeon）實(shí)驗(yàn)室，開始肺臟干細(xì)胞研究，希望為全世界上億肺損傷患者帶來幫助。

左為和實(shí)驗(yàn)室團(tuán)隊(duì)成員完成了肺干細(xì)胞分離和大規(guī)模增擴(kuò)技術(shù)，但這些“種子細(xì)胞”怎樣才能“到達(dá)被需要的地方發(fā)揮作用”仍然是未解難題。突破性進(jìn)展在一次突發(fā)奇想中發(fā)生了——左為想到，既然空氣是從氣道進(jìn)入肺的，何不將肺干細(xì)胞也通過氣道送入呢？?jī)芍芎螅@喜地發(fā)現(xiàn)，顯微鏡下的肺切片呈現(xiàn)大量干細(xì)胞熒光點(diǎn)，試驗(yàn)流感小鼠的體內(nèi)新生了很多肺泡結(jié)構(gòu)。“當(dāng)時(shí)很興奮，趕快告訴導(dǎo)師我有了一個(gè)‘Big discovery（重大發(fā)現(xiàn)）！’。”這項(xiàng)重大發(fā)現(xiàn)于2015年在《自然》（Nature）發(fā)表時(shí)激起千層浪，多家醫(yī)學(xué)雜志及新聞媒體轉(zhuǎn)載和報(bào)道，引發(fā)臨床期待。

干細(xì)胞來源于特發(fā)性肺纖維化患者趙勇（化名）

生根發(fā)芽

從實(shí)驗(yàn)室到臨床 

“這項(xiàng)技術(shù)什么時(shí)候能用到人身上？”“我的有生之年或許看不到了，這要看Wei的了?！弊鬄橹两袂逦浀卯?dāng)年成果發(fā)布的媒體會(huì)上記者與導(dǎo)師麥基翁的對(duì)話。從創(chuàng)新源頭到一款藥物的上市往往要經(jīng)歷甚至幾十年的漫長(zhǎng)研發(fā)周期，耗費(fèi)巨大，但一想到這些進(jìn)展距離疾病治療更近一步，左為深感肩頭責(zé)任。

“我一直想推進(jìn)技術(shù)轉(zhuǎn)化，國(guó)內(nèi)有豐富的臨床資源，加上近幾年重視科研，特別是生物醫(yī)藥領(lǐng)域也有很多改革和政策支持，我想這或許是最好的時(shí)代機(jī)遇?！钡巧闲录悠碌缴虾５暮桨?，回國(guó)加盟同濟(jì)大學(xué)，左為成為當(dāng)時(shí)同濟(jì)最年輕的教授之一，實(shí)驗(yàn)室團(tuán)隊(duì)活躍、高產(chǎn)。


與此同時(shí)，肺干細(xì)胞一類新藥藥品研發(fā)生產(chǎn)的吉美瑞生創(chuàng)業(yè)團(tuán)隊(duì)也搭建、發(fā)展起來了。基礎(chǔ)研究與成果轉(zhuǎn)化雙軌推進(jìn)，多項(xiàng)國(guó)家干細(xì)胞臨床研究備案項(xiàng)目陸續(xù)發(fā)起，左為團(tuán)隊(duì)與廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院、同濟(jì)大學(xué)附屬上海市東方醫(yī)院、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院、第三軍醫(yī)大學(xué)附屬西南醫(yī)院等多家頂級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)合作，開展基于支氣管基底層肺干細(xì)胞的探索性臨床研究。

“傳統(tǒng)的治療方式就像做減法，例如殺掉細(xì)菌；肺再生則是做加法，重新搭建一個(gè)組織器官。但再造一個(gè)系統(tǒng)是極其困難的，需要突破技術(shù)、保證安全?！笨朔刂乩щy，團(tuán)隊(duì)完成全球首例人類肺臟再生移植，將患者支氣管干細(xì)胞進(jìn)行體外擴(kuò)增再移植到病灶部位，成功修復(fù)替代損傷的肺部組織。這項(xiàng)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究成果在國(guó)際期刊《蛋白質(zhì)與細(xì)胞》（Protein & Cell）發(fā)表，也入選中國(guó)醫(yī)藥生物技術(shù)2018年度十大進(jìn)展。

是“定制” 也是普惠 

“此次獲藥監(jiān)局批準(zhǔn)臨床標(biāo)志著這項(xiàng)技術(shù)將從探索性研究走向規(guī)?；囼?yàn)，這一產(chǎn)品也將進(jìn)入標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化的試產(chǎn)。”左為教授團(tuán)隊(duì)研發(fā)的“REGEND001”制劑以支氣管基底層成體肺干細(xì)胞為來源，通過患者自體干細(xì)胞“定制”制劑，可以再生肺泡，直接改善肺部血-氣交換功能，同時(shí)拮抗成纖維細(xì)胞的增生，以此治療特發(fā)性肺纖維化。

“基礎(chǔ)研究的創(chuàng)新需要天馬行空的想象，新藥開發(fā)則需要一絲不茍地完成繁復(fù)數(shù)據(jù)驗(yàn)證，而生產(chǎn)管理、商業(yè)化事務(wù)又是另外一套體系，在多個(gè)頻道里自如切換需要集合很多智力、勞動(dòng)力和資本力量。”在“前人未至之地”耕耘，鮮有能夠借鑒的經(jīng)驗(yàn)，但左為仍然堅(jiān)持要走完從原始創(chuàng)新到藥品開發(fā)的全過程，就是為了帶出一支隊(duì)伍，全面為這項(xiàng)事業(yè)提速。


“我們?cè)谌梭w身上驗(yàn)證過了，安全性、有效性都是可靠的，所以我們心里是有底的。另一方面我們也很明顯地感受到國(guó)家干細(xì)胞技術(shù)監(jiān)管的分級(jí)管理生態(tài)對(duì)行業(yè)發(fā)展的促進(jìn)，監(jiān)管部門正幫助我們這樣的團(tuán)隊(duì)改進(jìn)工藝和管理，審批流程也大大提速，一批中國(guó)最優(yōu)質(zhì)的干細(xì)胞產(chǎn)品正在崛起?！弊鬄闃酚^地表示，預(yù)計(jì)這款新藥大約在2-3年后或可有條件上市。

這項(xiàng)產(chǎn)品的相關(guān)技術(shù)還有望用于新冠肺炎患者肺纖維化的后續(xù)治療，此前團(tuán)隊(duì)針對(duì)新冠重癥治療的藥品研發(fā)也獲得國(guó)家藥監(jiān)局的緊急審批，但隨著疫情控制重癥患者數(shù)量減少，這項(xiàng)研究暫緩。但團(tuán)隊(duì)還嘗試?yán)酶杉?xì)胞重生肺，通過模擬帶有不同特征的肺臟微器官來測(cè)試哪類人群更具易感性，爭(zhēng)取為疫情防控提供更多科學(xué)信息支持。


“中國(guó)有1億肺病患者，我們必須加快研發(fā)進(jìn)度，控制研發(fā)成本，做出標(biāo)準(zhǔn)化產(chǎn)品真正惠及患者。我們也特別想在腎臟干細(xì)胞治療上有突破，不僅是因?yàn)槟I臟病患者數(shù)量也很大，更因?yàn)楹芏嗄贻p人患病，他們的健康急需改善?！痹谧鬄榻淌诘奈⒉┖图廊鹕奈⑿殴?hào)里，常常會(huì)有肺病或腎臟病患者針對(duì)新發(fā)布的研究進(jìn)展留言，言語間流露著期待和迫切，這些文字對(duì)他來說，是壓力也是動(dòng)力。

“其實(shí)從科學(xué)的角度來看，從器官發(fā)育的角度來說肺臟和腎臟很相似，都是樹狀的結(jié)構(gòu)，所以我們發(fā)現(xiàn)許多機(jī)理都相通?！?/span>目前團(tuán)隊(duì)也正攻關(guān)腎臟疾病的干細(xì)胞治療研究，已發(fā)現(xiàn)兩類腎臟干（祖）細(xì)胞有較強(qiáng)的修復(fù)作用，已進(jìn)行藥學(xué)研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，計(jì)劃今年啟動(dòng)第一個(gè)腎臟干（祖）細(xì)胞移植的臨床試驗(yàn)。

“再生就是發(fā)育的重演，成年之后的發(fā)育就是再生，而個(gè)體發(fā)育也是物種進(jìn)化的演繹。生命真是精妙而神奇的，再生醫(yī)學(xué)的研究很有許多有意思的未解之謎，等待我們?nèi)ヌ剿鳌！弊鬄檎f。